腺苷（Adenosine，Ado）是一种重要的信号分子，在睡觉、学习回忆、心血管功用及免疫反响等进程中发挥着重要效果。反常的腺苷信号往往伴随着痛苦、癫痫、中风及神经退行性疾病。

　　早在1929年，Alan Drury和Albert Szent-Györgyi（1937年诺奖获得者）发现，把腺苷类化合物注射到豚鼠中，1-2分钟后豚鼠变得“呼吸短促、萎靡不振，倾向于安静地躺着、偶然睡着”，这提示腺苷或许具有调控神经系统的功用。1974年，John Phillis等人发现，胞外的腺苷可以显著地按捺神经元发放动作电位；、茶碱均可阻断腺苷信号通路，然后起到提神醒脑的功用。虽然科学家对胞外腺苷的功用研讨现已十分深化，但是关于腺苷开释怎么被调控这一问题，一直存在争议。

　　研讨团队运用新式GRAB荧光探针，具体地研讨了神经元活动引发腺苷开释的细胞及分子机制，并提醒了一种非经典的神经调质开释形式。

　　3）在分子水平上，腺苷是经过胞外的三磷酸腺苷（ATP）的降解发生；仍是经过核苷转运蛋白或突触囊泡直接被开释？

　　研讨胞外腺苷的来历、开释及调控机制的难点在于缺少可视化检测腺苷的办法。2020年，李毓龙团队和徐敏团队联合报导了一种根据G蛋白偶联受体激活原理（GRAB）的胞外腺苷荧光探针GRAB-Ado1.04，Ado1.0对胞外腺苷的亲和力是~60 nM。在此次报导的研讨中，为了进一步扩展探针的检测规模，研讨团队首要经过挑选得到了一个~3.2μM的低亲和力版别Ado1.0m，该探针表现出更大的呼应起伏（大于300%）和对腺苷的高特异性。

　　运用新版Ado1.0m探针，研讨团队成功地在海马急性脑片CA1方位检测到电影响引发的胞外腺苷水平的上升。风趣的是，研讨团队发现阻断CA3到CA1的谷氨酸突触传递只能部分阻断胞外腺苷水平的上升。那么胞外的腺苷是来历于CA1部分的胞体树突（突触后）仍是CA3的轴突投射（突触前）？

　　结合光遗传学东西和胞外腺苷成像，他们发现在阻断谷氨酸突触传递的基础上一起激活CA3轴突，并不能引发腺苷开释；而当激活CA1胞体树突时则发现，胞外腺苷水平表现出影响时长依靠的添加（图1）。以上结果标明，在亚细胞水平上，胞外腺苷首要来历于CA1的胞体树突（突触后）。

　　随后，研讨团队运用培育的海马神经元系统研讨胞外腺苷来历的分子机制。结合GRAB腺苷探针、谷氨酸探针及药理学、遗传学等手法，他们发现：在细胞水平上，经过电场影响可以引发腺苷的开释，而当经过河豚毒素、氯化镉别离阻断表达在神经元上的电压灵敏的钠离子和钙离子通道时，腺苷的开释也被阻断，标明胞外的腺苷来历于神经元；当激活星形胶质细胞时，则没有检测到胞外腺苷水平的上升。进一步的，他们还发现胞外腺苷水平的上升首要依靠于的L型钙离子通道，胞内钙库的激活也能引发腺苷的开释。

　　分子水平上，破伤风神经毒素可以有效地阻断突触囊泡开释的谷氨酸，却无法阻断腺苷的开释，标明腺苷的开释不依靠于SNARE蛋白介导的胞吐进程；阻断CD39或许敲除CD73（胞外ATP降解成腺苷的限速酶）对胞外腺苷的开释没有显着的影响，标明CD39-CD73介导的胞外ATP降解途径对电影响引发的腺苷开释奉献不大；有意思的是，经过药理学手法阻断或许遗传学手法敲除细胞膜表达的平衡核苷转运蛋白（ENTs），大部分腺苷的开释被阻断，标明在神经元被激活时，胞外腺苷水平的上升首要依靠于ENT转运蛋白（图2）。

　　综上，该研讨发现在海马中神经元活动诱导的胞外腺苷升高首要是由神经元开释的，并取决于ENTs，而不是经过传统的囊泡开释机制；与经典神经递质比较，胞外腺苷堆集缓慢（约40秒）而且需求L-型钙离子通道。重要的是，该研讨发现腺苷首要由突触后直接开释，而不是突触前；根据在突触前膜有丰厚的腺苷受体表达，标明突触后开释的腺苷是一个潜在的逆行调控分子（图2）。因为腺苷信号传递及其代谢参加多种生理（睡觉-觉悟调控等）及病理进程（癫痫、中风、痛苦、帕金森病，甚至肿瘤发生等），这项基础研讨为了解腺苷的效果机理供给了重要参阅，也为腺苷相关疾病的医治供给了潜在的药物靶点。

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