杂芳基胺由于具有独特的氢键性质和高水溶性，因此在小分子治疗药物中都会存在，且在医学领域受到了广泛的关注。此类骨架通常通过亲核芳香取代和交叉偶联反应合成，其中亲核性的烷基胺和亲电性的卤代芳烃之间形成C(sp2)-N键。相反，利用广泛存在的杂芳基胺来构建C(sp3)-N键仍未有报道。

  烯烃的分子间氢-胺化反应提供了一种高原子经济的方法来构建C(sp3)-N键。目前化学家们已发展了多种催化方法能够兼容一系列胺类，包括最近由Hartwig, Nelson, Marsden和Verma等课题组使用伯杂芳基胺来构建C(sp3)-N键。然而，现有的策略在范围上具有一定的局限性，要么是按照马氏规则区域选择性进行的，要么需要用共轭烯烃。而利用非活化烯烃与杂芳基胺的分子间反马氏氢-胺化反应仍具有很大的挑战且尚未实现。最近，美国普林斯顿大学（Princeton University）Robert R. Knowles课题组实现了光催化一级杂芳基胺与烯烃的分子间反马氏氢-胺化反应。反应中胺类底物与激发态铱光催化剂之间的电子转移得到了氨基自由基阳离子（ARC）中间体，该中间体与亲核烯烃形成C-N键。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.,2023, DOI: 10.1021/jacs.3c08428上（Figure 1）。

  首先，作者以杂芳基胺和烯烃作为模板底物，对反应条件进行了考察（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用[Ir-A]OTf或[Ir-B]OTf（3 mol%）4-OMe-PhSH（30 mol%），在二氧六环或三氟甲苯（0.1 M）中，蓝光照射下45°C反应48小时为最佳反应条件。

  随后，作者对此转化的底物适合使用的范围进行了探索（Table 2）。实验根据结果得出，不同取代的不同杂芳基胺均拥有非常良好的兼容性，以中等至良好的产率（22-98%）得到相应的产物3-34。这中间还包括吡啶、嘧啶、吡嗪，吡嗪、喹唑啉、噻二唑等一系列杂环均可兼容。有必要注意一下的是，一系列生物活性分子，如B-Raf抑制剂encorafenib（32）和dabrafenib（33）以及adenosine（34）等均可兼容，以72-80%的产率得到相应的产物32-34。

  接下来，作者对内烯烃的底物范围进行了考察（Table 3）。实验根据结果得出，无论芳基烯烃还是烷基烯烃以及杂原子取代的烯烃均可顺利参与反应，以47-91%的产率得到相应的产物35-54。有必要注意一下的是，此体系对一系列生物活性分子，如linalool、α-pinene、D-glucose、fenyramidol等，拥有非常良好的普适性，证明了此策略的实用价值。

  在对底物适合使用的范围进行考察后，作者对反应的机理进行了探索（Figure 2）。首先，作者对反应机理进行了推测：光催化ARC生成后，由C-N键所形成产生碳中心自由基与巯醇共催化剂发生HAT反应。接着通过电子和质子转移得到氢-胺化产物并同时再生硫醇和铱催化剂（Figure 2A）。鉴于离子对动力学对光氧化还原过程的显著影响，作者觉得三氟甲磺酸阴离子可能会改变铱络合物的光物理性质或调节胺与激发态光催化剂之间的电子转移动力学。接下来，作者选择1a作为模板底物，在[Ir-B]X (X = −OTf或−PF6)催化下对反应进行探索。时间过程实验（time-course studies）表明使用[Ir-B]OTf与[Ir-B]PF6相比产率要高，由此表明三氟甲磺酸阴离子催化剂反应速度更快（Figure 2B, left）。此外，Stern-Volmer淬灭实验表明与[*Ir-B]PF6相比，1a与[*Ir-B]OTf之间的电子转移效率更高（Figure 2B, right）。在二氧六环中[*Ir-B]PF6 (τ = 1072 ns)和[*Ir-B]OTf (τ = 1335 ns)的时间相关单光子计数寿命测量表明，[Ir-B]OTf的激发态寿命更加长。综上所述，这一些数据揭示了每种光催化剂和1a之间具有相当的淬灭速率常数（kq = 3.1 × 107 M−1 s−1 for [Ir-B]PF6 vs 3.5 × 107 M−1 s−1 for [Ir-B]OTf）（Figure C）。因此，2-氨基嘧啶与[*Ir-B]PF6相比可以更有效地淬灭[*Ir-B]OTf，主要是由于[Ir-B]OTf的激发态寿命的增加。

  总结：美国普林斯顿大学Robert R. Knowles课题组实现了光催化一级杂芳基胺与烯烃的分子间反马氏氢-胺化反应。该方法解决了分子间氢-胺化长期存在的合成挑战，并进一步证明了阴离子在光氧化还原催化中发挥的及其重要的作用。此反应的发展将为杂芳基胺的官能团化和利用氨基自由基阳离子构建C-N键提供新的机会。