我们预计在不久的将来，使用侵入性技术的动物模型将成为研究方法的重要组成部分，以进一步研究新生儿麻醉与氧化应激之间的关系。

  摘要：新生儿麻醉虽然通常对手术或影像学检查至关重要，但由于儿童抗氧化系统相对较弱，因此伴随着大脑氧化还原失衡的重大风险。氧化应激的特征是活性氧(ROS)的浓度升高，超出抗氧化防御系统所能承受的范围。在新生儿麻醉中，这被认为是与早期麻醉暴露相关的一些负面后果(如学习缺陷和行为异常)的促成因素。为了评估新生儿麻醉与氧化应激之间的关系，我们第一步回顾了常见的作用机制、产生大多数ROS的关键途径和主要抗氧化剂。然后，我们探讨新生儿麻醉诱导的氧化应激可能的近期、短期和长期途径。我们回顾了大量文献，这些文献表明新生儿麻醉期间和麻醉后可立即出现氧化应激。此外，我们的综述表明，短期途径对氧化应激的影响在时间上有限，而长期途径可能在数年后由于神经元和神经血管相互作用的发育改变而显现。

  全身麻醉对于新生儿手术是至关重要。尽管美国每年约有650000名出生的儿童在三岁之前会接受某种形式的全身麻醉，但构成全身麻醉基础的基本机制和神经活动的变化尚未完全了解。已知的是，会减少和破坏中枢神经系统(CNS) 的神经元活动，使其水平不足以支持意识。

  目前儿童使用的种类非常之多，每种都具有独特的药代动力学和药效学特征，这进一步加深了我们对全身麻醉怎么样影响发育中的大脑的理解。文献证明了吸入可引起一系列有害后果。其中一些是短暂的，不会产生任何持久的影响，如恶心、呕吐、出现谵妄和轻微气道并发症。然而，一系列回顾性观察研究报告表明，新生儿接受麻醉暴露后在儿童期后期可观察到学习和行为缺陷。此外，麻醉造成的损伤严重程度与剂量和维持的时间有关，因此，较高的剂量和持续的时间伴随着更严重的后果。

  据推测，新生儿麻醉观察到的导致学习和行为缺陷表现为一系列神经元连接性和神经血管改变，如脑组织神经细胞凋亡、兴奋/抑制平衡的变化以及神经血管耦合减弱。然而，人们对麻醉怎么样产生这些变化知之甚少。其中一个主要假设是，最初的氧化应激会导致神经细胞凋亡，这会引发一系列随后的神经衰弱效应。当这些条件发生时，活性氧(ROS) 的产生会升级。通常，ROS是脑细胞代谢的正常副产物；然而，它们在氧化应激中的积累会压倒大脑的天然抗氧化能力，导致细胞衰弱和死亡。

  在这篇综述中，我们关注麻醉在术中和术后可能会产生氧化应激的不同途径。在讨论这一问题之前，我们简要概述了目前临床使用和/或已用于转化研究的常用，以更好地了解新生儿麻醉的效果。

  可分为两大类：挥发性和非挥发性。挥发性在室温下为液体，在蒸发器的帮助下吸入；非挥发性通常通过静脉注射(IV) 或肌肉注射(IM) 给药，并滴定或重复给药，以达到所需的麻醉水平。我们将重点介绍用于新生儿麻醉研究的两个类别的代表性实例。和七氟烷是挥发性，异丙酚和是非挥发性的重点。

  七氟醚是成人和儿童最常用的挥发性。异氟醚大多数都用在研究，偶尔用于临床实践。这些药物通过吸入，几乎总是补充氧气，以不同的体积浓度给药，其作用机制有明显的重叠。具体而言，已知这两种都可逆地结合突触后γ氨基丁酸(GABA) 受体，增强中枢神经系统中的主要抑制性神经递质GABA，并通过允许氯离子流入细胞而诱导超极化。挥发性通过增加GABA受体对GABA的敏感性并延长其作用来实现这一点。此外，异氟醚和七氟烷也显示出激活突触前钾通道，提供了另一种机制，通过该机制，它们引发超极化，进而抑制神经元。

  这些抑制作用产生所需的镇静水平，其特点是由于其肝脏代谢水平较低，作用迅速开始和终止。而不是需要肝脏和肾脏代谢的，以清除体内的药剂，它可以主要被呼出。这些小 型氟化烃作用机理的相似性可归因于其相似的分子结构；然而，它们的结构和组成的细微差 异可以解释它们的生化差异。

  和七氟烷对突触前谷氨酸释放的反作用是其作用中最大的解离。体外研究之后发现，异氟醚和七氟烷对谷氨酸抑制有极性相反的作用。最初，Larsen等人确定了钙依赖性谷氨酸抑制与异氟醚浓度之间的反比关系，随后Vinje等人的研究发现了谷氨酸抑制与七氟烷浓度之间的直接关系。引人注目的是，随着这些浓度的增加，它们各自对谷氨酸释放的抑制作用向相反方向转移。这些差异可以解释体内发现，与 MAC七氟烷相比，最小肺泡浓度(MAC) 对单位活性的抑制更低。

  非挥发性在给药方法和作用机制方面的差异更大。异丙酚是一种，1989年首次在美国上市，此后成为乳化制剂中最常用的静脉之一。大量证据说明，异丙酚主要通过与配体门控GABA受体相互作用发挥作用。通过在中枢神经系统中与意识相关的区域(如丘脑、大脑皮层、脑干)增加抑制活性，异丙酚产生其特有的催眠作用。

  在神经元回路方面，异丙酚似乎以一种独特的方式诱导无意识。一项研究表明，当受试者从 异丙酚过渡到无意识状态时，同时进行单单位、局部场电位和颅内皮层电图记录。研究之后发现 ，无意识几乎立即伴随着缓慢的局部场电位振荡和神经元活动的减少。作者觉得，异丙酚诱发麻醉的神经生理机制涉及空间和时间上的皮层活动，因此，破坏大脑皮层的功能连接。

  异丙酚的代谢与挥发性有很大不同。异丙酚严重依赖于肝脏和肾脏的功能。20世纪90年代的临床试验支持了异丙酚在儿童中的应用，证明了其在麻醉诱导和维持中的安全性。异丙酚的主要优点是其对静脉的作用相对快速，并且其剂量依赖性，因此能作为低剂量非手术干预的镇静剂。然而，已经注意到异丙酚单独给药的副作用，包括呼吸抑制和低血压。为了对抗这些影响，可以将与异丙酚联合用于镇静，尽管其在减少常见短期不良反应方面的效果好坏参半。

  是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂，在成人或儿童中通常不作为单一药物使用，但已证明其在儿童中可用于实现一系列应用，如麻醉、镇静、镇痛和抗抑郁治疗。这是由于其对血压、呼吸速率和气道反射的影响相对较小。此外，当在异丙酚诱导麻醉后在术中施用时，已经表明可以减少阿片类镇痛剂的消耗；大手术后即刻和6周疼痛强度降低；提高患者满意度。通常，NMDA受体促进钙离子(Ca2+) 流出细胞，从而在谷氨酸存在下促进神经元去极化。除了抑制突触前谷氨酸释放外，通过与NMDA受体的变构结合来降低兴奋性活性，从而降低这些受体的活性频率和持续时间。除NMDA受体拮抗作用外，还与阿片类、胆碱能、烟碱、毒蕈碱和单胺能受体相互作用。在儿童中，的药代动力学特征是肌肉吸收增加，肝脏代谢加快，药物从体内清除。

  神经元细胞的健康直接依赖于ROS的浓度，ROS可以在生理浓度下支持神经元的健康，或者在浓度严重升高的情况下非常有害。最常见的ROS是超氧化物(O2-) 、过氧化氢(H2O2) 、羟基自由基(HO•) 、一氧化氮(NO) 、脂质过氧化物、单线) 和过氧亚硝酸盐(ONOO-) 。注意，某些ROS可参与细胞信号传导、生长、修复、基因表达和运动活动，并通过多种基本过程产生，包括线粒体电子运输链、内质网和各种酶(如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶 、脂氧合酶) 。正常的细胞代谢依赖于线粒体中的氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP) 。这一过程的一个天然副产品是体内产生85-90%的活性氧。根据细胞类型，在抗氧化系统发生变化的情况下，ROS的产生占耗氧量的11%(抗氧化系统是抵抗氧化应激的天然保护系统) 。相比之下，在正常条件下，ROS的产生约代谢氧的2%。ROS与其抗氧化剂对应物之间的平衡发生变化，有利于ROS而非抗氧化剂，这是氧化应激的定义，并与一系列病理现象相关。

  下面，我们将更详细地回顾最常见的ROS，以及那些与新生儿麻醉后果相关的ROS。其次是大脑中抗氧化防御系统的重要组成部分。

  超氧化物是最丰富的活性氧之一。它由自发和酶活性产生，最可能的来源是线粒体。这种产生超氧化物的方法发生在线粒体的内膜中，从电子转移系统泄漏的电子导致超氧化物的形成。这些电子被分子氧(O2)捕获，成为O2-。超氧阴离子理论上可以参与铁催化的Haber -Weiss反应，该反应生成高活性HO•。在该反应中，超氧化物的作用是将Fe3+还原为Fe2+。然而，由于较差的化学反应性，O2-通常被其他还原剂(如谷胱甘肽、抗坏血酸和NADPH) 击败。超氧化物似乎可以作用于特定的细胞内目标(例如，通过酶的失活) ，其作用包括对DNA的间接损伤。超氧化物能够通过氧化释放Fe2+的[4Fe-4S]-脱水酶簇来产生HO•，并且还减少H2O2。此外，超氧化物可以氧化各种目标，如亚硫酸盐、硫醇、白黄素和几种酶。需要注意的是，超氧化物与一氧化氮(NO•)(O2 -+NO=ONOO-)，并以扩散控制的速率形成过氧亚硝酸盐，因为NO•具有未成对电子。

  新生儿麻醉的动物模型显示，大脑中的超氧化物浓度增加了100%以上，催化NADPH氧化酶的 超氧化物增加了近40%。此外，这些影响与新生儿麻醉的其他发现一致，与长期记忆障碍相关。

  过氧化氢和超氧化物是两种最常见的活性氧。过氧化氢是最稳定的内源性ROS ，是多种代谢和信号通路的副产物。细胞内H2O2存在两个主要来源 ：( 1 ) 线粒体电子传输系统的电 子泄漏，以及( 2 )NADPH氧化酶，其将氧转化为超氧化物 (O2 -) ，用于随后的H2O2形成，这由超氧化物歧化酶(SOD) 催化。H2O2本身可以与细胞质中的某些大分子反应，也可以分解形成活性氧中最具活性的自由基HO可通过芬顿反应发生，其中H2O2与铁阳离子(Fe2+and Fe3+), 反应生成氢氧根离子和HO•。去除细胞内H2O2的典型途径包括调节酶 (过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶等) 以及抗氧化剂分子，如维生素C和α-酮酸。注意，H2O2和NO不会反应形成过氧亚硝酸盐。在麻醉下，由于H2O2是超氧化物歧化酶与SOD反应的副产物，H2O2的浓度是该过程有效性和麻醉诱导的超氧化物浓度的间接标 。

  羟基自由基(HO•) 可由H2O2和 Fe2+之间的Fenton反应生成；通过H2O2的均化，暴露于电离辐射时H2O的裂变。羟基自由基会对几乎所有有机生物分子造成氧化损伤，从而导致正常细胞功能受损。对羟基自由基的产生率有不同的影响。异丙酚已显示有助于降低羟基自由基形成的氧化应激程度，这被认为是其分子结构ROS清除剂(如维生素E) 相似的结果。然而，吸入，如七氟烷，尚未显示出这种效果。

  NO是一种不稳定且高度亲脂性的气体，由一氧化氮合酶 (NOS) 在几个辅因子( NADPH、 FMN、FAD、血红素和BH4) 的存在下从分子氧和L -精氨酸合成。NOS有三种亚型：神经元型 (nNOS)、内皮型(eNOS),和诱导型(iNOS)。神经元和内皮NOS的表达是由于正常的生理机制，诱导型NOS在应激、炎症或神经变性时在胶质细胞中表达。所有神经元均可表达nNOS；然而，这一过程的有效性取决于年龄和地区。神经元nNOS的产生有一个既定的途径：谷氨酸与NMDA受体结合，通过结合钙调素的通道触发Ca2+的流入，并激活nNOS,，从而开始NO 的合成。已知NO具有血管舒张特性，并导致可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化，从而触发环鸟苷一磷酸(cGMP) 的产生cGMP激活蛋白激酶G(PKG)导致Ca2+减少，导致肌球蛋白轻链去磷酸化和平滑肌细胞松弛，尽管NO•的生理生成是短暂的， 但NO•的病理生理长期生成会导致蛋白质3 -硝基酪氨酸酶的累积和不可逆性增加。在麻醉期间，尤其是使用挥发性时，已知会发生脑血管扩张，这通常归因于对的反应中神经源性一氧化氮水平升高。较高浓度的NO与O2•反应生成大量过氧亚硝 酸盐(ONOO-)，这是一种高度细胞毒性的ROS，因为它会氧化蛋白质，脂质和DNA。

  超氧化物可与NO•反 应，形成ONOO-这是一种参与ROS诱导的组织损伤的有效生物氧化剂。过氧亚硝酸盐通过一个或两个电子氧化与目标生物分子(膜脂质、硫醇、蛋白质和DNA) 直接反应。ONOO-与膜脂质(甚至不含铁)的反应诱导磷脂膜过氧化产物 。当脂质氢过氧化物分解时，由ω-6饱和脂肪酸 (花生四烯酸和亚油酸)的过氧化生成醛，生成4-羟基壬烯醛(HN E)，这是一种 毒性很强的九碳α,β-不饱和醛。过氧化亚硝酸(ONOO-:ONOOH的质子化形式) 产生高活性的HO•和二氧化氮自由基(NO2•)，导致氧化和硝化。细胞损伤的另一个重要机制是DNA链断裂的ONOO-依赖 性增加，这会触发DNA修复酶(PARP)的激活。DNA损伤导致PARP过度活化，导致氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) 和ATP耗竭，导致坏死细胞死亡。麻醉似乎不会直接影响过氧亚硝酸盐的生成速率，反而会增加其生成过程中反应物的丰度。然而，异丙酚已显示出可以减轻与过量过氧亚硝酸盐相关的部分细胞损伤。

  抗氧化系统由酶和非酶抗氧化剂组成。简而言之，它包括与ROS和自由基反应的还原剂及其辅助因子，从而防止其积累并中和其毒性作用。此外，抗氧化系统的功能扩展到修复和去除受影响的生物分子，以维持正常的细胞代谢。

  脑中主要的酶促抗氧化剂是超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白。例如，超氧化物歧化酶有助于将超氧化物自由基转化为反应性较低的H2O2分子，进而可以保护脱水酶，这是一组在新陈代谢和细胞功能中必不可少的酶，通过与水分子的消除形成键合，防止氧化。一个具体的例子是锰超氧化物歧化酶(MnSOD)，它通过降低超氧化物水平来抑制ONOO-的形成。在人类中，超氧化物歧化酶有三种亚型，它们通常需要催化金属的活化。已经表明，全身麻醉降低了SOD的水平，其可能机制可能与麻醉诱导sirtuin 3 (SIRT3)的过度表达有关，是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) 依赖性脱乙酰酶，在调节线粒体功能障碍中起关键作用。另一方面，谷胱甘肽过氧化物酶促进过氧化氢(包括H2O2) 的还原，但在更严重的氧化应激下，它不如过氧化氢酶有效。有趣的是，在非哺乳动物模型中，谷胱甘肽过氧化物酶受麻醉的影响比SOD小得多，麻醉后恢复期谷胱甘肽过氧化物酶的增加可能反映出对ROS产生增加的正常反应。过氧化氢酶(一种含血红素的蛋白质)也与H2O2分子反应，通过歧化产生水和分子氧，但由于过氧化氢歧化的极端速率，即使在严重氧化应激的情况下，过氧化氢酶也不会饱和。在相同的非哺乳动物模型大脑中，过氧化氢酶不受麻醉影响。这三种酶促抗氧化剂并不是细胞内产生的抗氧化剂的详尽列表。事实上，血红素氧合酶-1、硫氧还蛋白、过氧化物酶体和谷氧还蛋白可以在体内发挥重要作用，但超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶确实构成了大脑中主要的酶促抗氧化防御。

  非酶抗氧化剂在大脑中的作用可能更为多样。例如，它们可以淬灭单线态氧，抑制氧化酶，分解过氧化物物种，并吸收紫外线。硒和锌是常见的元素抗氧化酶辅因子。硒的抗氧化特性通常归因于其调节Ca2+信号的作用，从而作为辅助因子促进酶促抗氧化剂。锌起着类似的作用，因为它主要用于增加主要酶促抗氧化剂的活性，但它也会削弱产生氧化剂的酶。锌缺乏已表明与氧化应激密切相关。

  与这些前抗氧化剂结合，存在水溶性和脂溶性维生素。抗坏血酸(维生素C) 是一种水溶性 抗氧化剂，能够穿过血脑屏障(BBB)，并在抗坏血酸钠转运蛋白的促进下扩散到神经元中。已知抗坏血酸作为一种试剂或辅因子参与抗氧化。当抗坏血酸保护疏水性细胞实体(如膜、溶 酶体) 时，它通常与抗氧化防御系统的脂溶性成分维生素E。α-T生育酚是维生素E最具生物活性的形式，是一种断链抗氧化剂，主要作用是保护细胞膜的完整性，防止多不饱和脂肪酸产生的ROS。抗氧化剂防御系统的另一个重要脂溶性非酶组分是维生素A。视黄醇和β-胡萝卜素是常见的形式，是动物和植物产品中常见的微量营养素。具体而言，β--胡萝卜素在保护疏水自由基时通常比α-生育酚更有效。证据表明，当α-生育酚和抗坏血酸协同工作时，膜对ROS的最有效保护发生。

  抗氧化防御系统的这些组成部分在整个身体中相对普遍存在。不幸的是，与其他器官相比， 大脑的内源性抗氧化防御系统较弱，这使得它特别容易受到毒性影响。其原因是与高代谢需 求相比，抗氧化剂的浓度较低，这使得ROS水平迅速积累，远远超过了稳态水平。显然，大脑中氧化还原平衡的脆弱性导致其容易受到有害的伤害，如氧化应激。

  为了了解新生儿麻醉产生的氧化应激，应首先注意成人和新生儿抗氧化防御系统之间的差异。有动物模型表明，未成熟的大脑谷胱甘肽过氧化物酶活性有限，非常容易受到氧化应激影响。此外，另一项研究表明，在新生儿大脑中，SOD1 的过度表达是有害的，因为下游酶(谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)的活性增加无法对此进行补偿。这些发现证实了超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶似乎为新生儿抗氧化防御系统提供了最重要的贡献，这一观点，这在许多其他研究中得到了支持。对人类的研究表明，足月儿容易受到氧化应激的影响，氧化应激只会随着年龄的增长而消退，反映了ROS和抗氧化系统之间的短暂失衡因此，由于抗氧化剂的应答较少, 新生儿大脑对氧化应激的敏感性增加 。

  在麻醉过程中，会发生细胞凋亡、信号改变和潜在的高氧状况。这些主要因素中的每一个都会提高ROS的产生，从而产生氧化应激。

  在新生儿麻醉过程中， 氧化应激 (红色)表现有三条直接途径(蓝色)。这些直接途径有三个不同的来源，即信号改变、预充氧和神经元细胞死亡；这些都可以增加ROS的浓度并诱导氧化应激。短期路径(黄色)似乎影响较小，因为它是短暂的；这在图中用虚线箭头表示。长期路径(绿色)显示了新生儿麻醉的延迟效应， 以及神经元的初始损伤如何对神经血管相互作用产生负面影响，从而导致氧化应激。

  在麻醉下患者，呼吸频率和呼吸量的降低是麻醉医生最关心的问题之一。为了对抗可能因血液氧合降低而导致的缺氧状态，预充氧的浓度几乎普遍为30%-100%。虽然预充氧在防止缺氧方面有很高的功效，但它会在大脑中产生高氧状态，众所周知，这会增加ROS (最明显的是过氧化氢、羟基自由基和超氧化物)的生成。在清醒状态下，吸入氧气的水平可以通过呼吸量和呼吸速率的减少来自我调节,以维持血液中氧分压(PO2) 的稳定水平，整个大脑的组织氧气水平可以通过脑血管自动调节来控制，以应对动脉压力的波动。然而，在麻醉状态下，有效的自我调节是不可能的。因此,预充氧存在高氧风险。将吸入O2的分数从0.2 1 (正常)增加到1.0 ( 100 %O2) )会导致溶解O2 增加五倍。一项研究表明，血液氧合的增加对脑组织氧含量的影响加剧。通过直接记录新生兔子大脑皮层中的脑组织PO2，作者观察到，与清醒水平相比，当兔子接受80 % O2和1 M A C 时，PO2增加了300 %。在1MAC 七氟烷下也观察到类似的变化。脑组织PO2的增加说明了伴随同时补充氧气的范围内，大脑中高氧相关氧化应激的直接途径。

  麻醉本身的给药始终伴随着神经细胞凋亡，尤其是在新生儿人群中。对挥发性以及异丙酚和的体外和体内效应分析都阐明了它们在脑组织中诱导神经毒性的倾向。麻醉相关神经细胞凋亡和神经毒性的动物模型最能证明这一现象。在麻醉过程中，可能有多种因素参与神经细胞凋亡的激活。例如，广泛凋亡的病因之一是具有谷氨酸能特性的中氧化应激的焦点区域。这种假设驱动的模型提出，在NMDA受体过度激活后，线粒体发生钙超载，进而导致ROS增加.此外，一些转录蛋白(如NF-kappaB) )发生解离。这些转录因子与细胞核中的DNA结合 ，导致抗凋亡异二聚体和促凋亡同二聚体之间的失衡。后者产生线粒体孔，允许细胞色素c扩散到细胞质中并激活胱天蛋白酶，从而导致细胞凋亡 。

  另一种理论涉及吸入通过内质网释放钙对细胞内钙稳态的影响，从而导致神经元细胞损伤。一项研究表明，、七氟烷和地氟烷均能显著降低内质网钙浓度和神经元细胞损伤，但1,4,5-三磷酸(IP3 )受体完全敲除的细胞除外。这些结果支持在存在挥发性的情况下通过IP3 受体增加钙信号传导，这一过程已知会增加凋亡敏感性。

  此外，还研究了GABA的特异性机制。研究表明，新生儿麻醉导致的神经细胞凋亡可能对GABA 能中间神经元产生不成比例的高影响，伴随着中枢GABA合成酶GAD65 和GAD67的下调。这说明了对抑制系统可能产生的毒性作用，进而会产生进一步的下游后果，影响GABA能中间神经元帮助调节的细胞。目前尚未确定GABA产生酶的变化是由于GABA能神经元的减少还是由于麻醉诱导的酶的下调所致。然而，Istaphanous等人报告，新生儿麻醉后GAD67浓度降低了50%，GAD65浓度降低了90%以上。考虑到这种减少的不平衡，再加上GAD65通常位于神经末梢，这表明细胞损伤对存活细胞有额外的影响。麻醉诱导细胞凋亡的一个有趣机制涉及谷氨酸能和GABA能途径。Yang等人认为，影响GABA和 谷氨酸受体的会抑制脑源性神经营养因子( BDNF)。这种生物分子BDNF在整个发育过程中对神经元的存活和分化起着不可或缺的作用，其功能障碍已表明与一系列以学习和记忆缺陷为特征的神经病理学共病。

  氧化应激是ROS升高的结果，已知会启动凋亡途径。虽然凋亡被认为是相对孤立的，但它不是完全自我控制的，它可以泄漏ROS，导致紧邻组织中神经元细胞死亡的级联效应。尽管神经细胞凋亡的这种连锁效应可能在空间上非常有限，但坏死细胞死亡后ROS的传播要广泛得多。ROS诱导的神经元坏死，如过氧化氢和/或过氧亚硝酸盐的积累和谷氨酸信号的改变导致可释放细胞内容物的快速且无调节的死亡序列。我们希望在这一过程中特别强调过氧亚硝酸盐， 因为它具有很强的反应性，同时也具有相对较长的生物半衰期。因此，过氧亚硝酸盐的产生无疑会导致严重的神经元损伤，进而产生炎症，这也被认为会上调ROS的产生。由于ROS既能扩散穿过细胞膜，又能破坏细胞膜，因此凋亡，特别是坏死的神经元细胞死亡可能会产生级联反应，并可能导致大量麻醉诱导的细胞死亡。

  麻醉过程中的氧化应激似乎取决于所选的类型。每种具有不同的药代动力学和药效学特性，可以定义氧化应激的水平。例如，异丙酚在儿科人群中非常常见，由于药物的清除率较高 ，因此需要相对较高的剂量。多份报告认为异丙酚具有抗氧化作用，因为服用后抗氧化剂产生增加。然而，这种效应可能是对异丙酚诱导的ROS产生增加的反应。一项研究报告了这一证据，该研究测量了异丙酚给药后血浆总氧化状态的增加。此外，一项关于异丙酚的单独研究观察到了更高的丙二醛浓度，这是脂质氧化损伤的指标，即使与接受地氟醚麻醉的受试者相比也是如此 (这也会增加ROS的产生) 。然而，异丙酚对ROS产生和氧化还原平衡的影响机制仍有待完全建立。

  也观察到与氧化还原平衡的类似相互作用。一些与抑郁症动物模型相关的报告描述了具有抗氧化特性。用作抗抑郁治疗（3 mg/kg腹膜内注射），增加了中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，并减少了ROS的产生。然而，研究表明，更高剂量的 (例如，30–75 mg /kg腹腔内注射或200 mg/kg静脉内注射，持续3小时) 会增加ROS的产生并降低超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性。同时，有研究表明，诱导的神经毒性呈现一些共通的特点，那就是对钙渗透性受体的拮抗作用导致细胞内钙稳态失衡，进而导致线粒体功能障碍(复合物I)和ROS(最明显的是H2O2) 的过度产生。此外，与相关的氧化应激可以诱导自噬和细胞凋亡。反过来，这又勾勒出了一系列途径，通过这些途径，出于镇静或麻醉目的使用有助于神经元细胞的丢失。

  吸入诱导的低血糖也可能在氧化应激的产生中起作用。低血糖期间细胞内葡萄糖降低可通过炎症、内皮细胞功能障碍,和线粒体功能失调(其特征是过氧化氢酶和超氧化物 歧化酶的下调) 等途径导致ROS产生增加，从而产生氧化应激，同时上调脂质过氧化。然而，尽管低血糖可能会导致麻醉期间的氧化应激，但也必须考虑由于神经元活动的整体减少导致的葡萄糖需求的大幅下，因为这将减轻神经元内低血糖后果的严重性。因此，新生儿麻醉相关的氧化应激是由其他因素引起的,如高氧、神经元活性改变和神经细胞凋亡，这似乎更有说服力。

  人体研究的一个重要不足是存在着额外的、由侵入性手术导致的系统性氧化应激的来源。人体麻醉研究通常不是在没有外部麻醉给药需求的情况下单独进行的。组织损伤、炎症和缺血再灌注损伤是外科 预的常见后果，并且都已知通过增加ROS的产生促进氧化应激。似乎软组织损伤和氧化应激的主要途径似乎来自炎症反应，其中微血管紊乱导致氧气供应不足，同时渗透性免疫细胞的增加加剧了这种情况，从而导致线粒体功能障碍和RO S的过度产生，这进一步促进了炎症反应。

  与微创腹腔镜手术相比，开放式胆囊切除术中氧化应激标记物的增加支持了氧化应激与软组织损伤之间的直接关系。此外，一些手术涉及使用止血带来减少流向手术部位的血液流量，可能会导致愈合时间延长。ROS可能会在缺氧组织中积聚，然后再灌注时释放，从而导致全身氧化应激。然而，需要进一步的研究来量化氧化应激在这种情况下的愈合和神经元损伤中的作用。

  由于在没有手术必要性的情况下不能进行新生儿麻醉，动物模型在证明与麻醉相关的氧化应激方面发挥了重要作用，因为之前讨论的动物模型主要是独立于侵入性手术进行新生儿麻醉。概括地说，这些研究始终显示出麻醉诱导新生儿氧化应激的迹象。因此，根据手术程序，随之而来的氧化应激很可能是麻醉给药和手术本身创伤的综合后果的结果。不幸的是，到目前为止，具体的手术程序和麻醉对氧化应激的总体水平的相对贡献还没有系统地阐述。

  与全身麻醉直接相关的细胞凋亡和氧化应激在麻醉结束后数小时/天内结束。这些事件代表麻醉诱导神经毒性的初始阶段。我们想表明的是，ROS和氧化应激在麻醉诱导的神经细胞凋亡中的作用不可能持续到麻醉后几天。然而，在这之后，与初始麻醉事件相关的发育变化开始了 。它们包括重组神经元网络，以补偿神经元的损失和细胞形态的变化，例如，海马中的树突分支减少和树突长度缩短。尽管这些过程通常会影响大脑功能，包括学习和记忆，但我们希望集中精力于可能产生氧化应激的特定神经元变化，如图1所示。这些变化涉及神经血管单元的发育，神经血管单元也可能受损。

  本节讨论的氧化应激类型可能出现在显著延迟(人类数年) 之后，与新生儿麻醉期间的直接 氧化应激相比，持续时间相当长。

  在新生儿麻醉期间，通过多种和给药方法大量观察到氧化应激。这是由于新生儿大脑中敏感且相对较弱的抗氧化防御系统。据报道，挥发性在产生氧化应激方面的后果非常相似和一致。其他(如异丙酚和) 往往影响不太明显，因此低剂量可能会刺激抗氧化系统，而高剂量的可能会诱发氧化应激。

  新生儿麻醉引起的氧化应激类型可分为三类(图1)。首先，有直接的氧化应激，这是由麻醉和氧化还原平衡的程序性应激引起的。这种类型的氧化应激存在于整个麻醉过程中，并在麻醉停止后不久(可能持续不超过几个小时) 消失。如前所述，许多研究已经观察到，麻醉期间大脑中ROS水平显著升高，抗氧化剂浓度降低，这可能是预充氧的高氧、麻醉诱导的细胞凋亡和影响神经血管相互作用等叠加引起。然而，建议对这些来源进行更多的研究。至于短期效应(指儿童麻醉后的几天、几周甚至几个月)，似乎没有任何强烈的病理生理学基础表明氧化应激在这段时间内发生。

  然而，似乎存在长期的氧化应激。兴奋性和抑制性信号都有一个关键的发展时期，这可能会在全身麻醉时受到损害。事实上，最初的细胞凋亡可能涉及到应该参与后来神经血管耦合的细胞。即使是在最初的新生儿麻醉诱导的细胞凋亡中存活下来的细胞也会表现出损伤。这种损害的后果可能需要许多年的时间来发展，并可能导致局部网络相对缺氧，导致局部网络在神经元活动增加时缺乏足够的氧气供应，从而导致氧化应激的集中和弥散性区域。因此，可能有大量的因素调节这种类型的氧化应激的发展，包括初始麻醉的持续时间，同时手术的侵袭性，受损细胞的位置，它们的相对数量，以及环境刺激和受影响的局部网络之间的关系，等等

  减少围手术期氧化应激不仅可提高手术恢复率，而且可能减轻对新生儿大脑的一些后果。为了评估氧化应激对大脑的直接影响，可能有必要在围手术期对氧化应激的监测方面取得进展。目前测量氧化应激的标准通常包括检测体外血液或尿液样本，以直接评估ROS的整体浓度，或通过间接测量ROS升高的生化标记物。典型技术包括化学发光试验、流式细胞术、总氧化剂或抗氧化试验或人血红素加氧酶-1 (HO-1)试验。体内技术已被证明是非常有效的测试存在的整体氧化应激;然而，新生儿麻醉产生的氧化应激，特别是上述的长期途径，可能具有高度的组织特异性和空间局限性，这不会导致整体ROS水平的显著变化。为了应对测量局部氧化应激的困难，已经开发了各种MR模式。例如，磁共振光谱学已被证明能够评估新生儿麻醉后海马中特定生物分子的浓度，可当作测量氧化应激的间接方法(例如，通过评估抗氧化剂谷胱甘肽的水平)。此外，最近开发的quenc - assisted或QUEST MRI技术已证明其能够测量各种组织中ROS的过量产生，包括大脑。然而，考虑到这些技术的性质，空间分辨率可以被认为是广泛临床应用可能首先必须克服的障碍。因此，与此同时，我们预计在不久的将来，使用侵入性技术的动物模型将成为研究方法的重要组成部分，以进一步研究新生儿麻醉与氧化应激之间的关系。